Foreword
Preface
Introduction
Chapter 1 Nanomagnetism: Principles, Nanostructures, and Biomedical Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2 Nanomagnetic e®ects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2.1 Single domain and superparamagnetism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2.2 Exchange-coupling e®ect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.2.3 Exchange bias e®ect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.3 Magnetism of nanomaterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3.1 Magnetism of NPs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12
1.3.2 Magnetism of nanoplates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3.3 Magnetism of nanorings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.4 Biomedical applications of nanomagnetism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.4.1 T2 MRI contrast agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.4.2 Magnetic hyperthermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.4.3 Biosensors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Controlled Synthesis and Modi¯cation
Chapter 2 Chemical Synthesis of Magnetic Nanocrystals: Recent Progress . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.2 Chemical synthesis of single-component magnetic NCs . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.2.1 Metal oxides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.2.2 Metals and alloys. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
2.2.3 Metal carbides, phosphides, and chalcogenides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.3 Chemical synthesis of multi-component magnetic NCs. . . . . . . . . . . . . . . . . .38
2.3.1 Core/shell heterostructure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.3.2 Oligomer-like heterostructure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44
2.3.3 Anisotropically shaped material-based heterostructure . . . . . . . . . . . . . . . . 49
2.4 Chemical synthesis of hollow/porous magnetic NCs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
2.4.1 Fe-based hollow/porous NCs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
2.4.2 Mn-based hollow/porous NCs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
2.5 Summary and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
Chapter 3 Magnetic Iron Oxide Nanoparticles: Synthesis and Surface Coating Techniques for Biomedical Applications. . . .68
3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.2 Fe3O4 and °-Fe2O3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
3.3 Size-induced magnetism evolution and application mechanisms . . . . . . . . . 72
3.4 Synthesis approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
3.4.1 Physical vapor deposition (PVD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
3.4.2 Chemical vapor deposition (CVD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
3.4.3 Electrodeposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
3.4.4 Hydrothermal synthesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.4.5 Co-precipitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78
3.4.6 High-temperature (thermal) decomposition of organometallic precursors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
3.5 Surface coating for biomedical application. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88
3.5.1 Au coating. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88
3.5.2 SiO2 coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
3.5.3 TaOx coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
3.5.4 Polymer coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95
3.5.5 Small molecular coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100
3.5.6 Carbon coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
3.6 Conclusions and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Chapter 4 Surface Modi¯cation of Magnetic Nanoparticles in Biomedicine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
4.2 Surface modi¯cation with organic molecules. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114
4.3 Coating modi¯cation with macromolecules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
4.3.1 Polymer coating. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117
4.3.2 Liposome and micelle encapsulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
4.4 Coating modification with inorganic materials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
4.4.1 Silica coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
4.4.2 Metal element coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
4.5 Conclusions and outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
Diagnosis and Therapy
Chapter 5 Magnetic Nanoparticle-Based Cancer Nanodiagnostics . . 133
5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
5.2 Magnetic resonance imaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
5.3 Diagnostic magnetic resonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164
5.4 Multifunctional MNPs for multimodal probing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
5.5 Conclusion and future prospects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Chapter 6 Magnetic Microbubble: A Biomedical Platform Co-constructed from Magnetics and Acoustics. . . . . . . . . . . . 183
6.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
6.2 Magnetic nanoparticles and magnetic characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
6.2.1 Preparation, surface modi¯cation, assembly of magnetic
nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
6.2.2 Special features of magnetic nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
6.2.3 Biomedical applications of magnetic nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
6.2.4 Ultrasonic characteristics of magnetic nanoparticles liquid . . . . . . . . . . . 192
6.3 Microbubble formalism and acoustic characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
6.3.1 Design and preparation of microbubbles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193
6.3.2 Actions of MBs with ultrasound waves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
6.4 Magnetic and acoustic character of magnetic microbubbles (MMBs). . .197
6.4.1 Fabrication of magnetic microbubbles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
6.4.2 Acoustic response of magnetic microbubbles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
6.4.3 Magnetic response of magnetic microbubbles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
6.5 Applications of magnetic microbubbles in biomedicine . . . . . . . . . . . . . . . . 203
6.5.1 Multimodal imaging of MMBs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203
6.5.2 Ultrasound assisted drug delivery of MMBs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
6.5.3 Magnetic ¯eld-controlled drug delivery and release of MMBs. . . . . . . . . 204
6.6 Summary and perspectives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205
6.6.1 MMBs as physical triggering smart drug delivery system . . . . . . . . . . . . 206
6.6.2 MMBs for gene delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206
6.6.3 MMBs for treating diseases of the central nervous system. . . . . . . . . . . .207
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Chapter 7 Multifunctional Magnetic Nanoparticles for Magnetic Resonance Image-guided Photothermal Therapy for Cancer. . . .213
7.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
7.2 ICG-loaded MNPs for MR/°uorescence bimodal image-guided PTT. . . 215
7.2.1 Fabrication of ICG-loaded SPIO NPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
7.2.2 In vivo MR/°uorescence bimodal imaging of ICG-loaded SPIO NPs . . 216
7.2.3 In vivo photothermal therapy with ICG-loaded SPIO NPs . . . . . . . . . . . 218
7.3 Gold-nanoshelled magnetic cerasomes for MRI-guided photothermal therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218
7.3.1 Cerasomes combine the advantages of both liposomes and silica nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
7.3.2 Contrast-enhanced MRI imaging using GNMCs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220
7.3.3 Synergistic e®ect in killing cancer cells using GNMCs . . . . . . . . . . . . . . . 220
7.4 Gold-nanoshelled magnetic nanocapsules for MR/ultrasound bimodal image-guided photothermal therapy . . . . . . . . . . . . . 221
7.4.1 SPIOs-embedded PFOB nanocapsules with PEGylated gold shells (PGS-SP NCs). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221
7.4.2 Bimodal US/MRI contrast imaging capability of PGS-SP NCs . . . . . . . 222
7.5 Conclusion and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Chapter 8 Magnetic-mediated Hyperthermia for Cancer Treatment: Research Progress and Clinical Trials . . . . . 228
8.1 Cancer hyperthermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
8.2 Overview of magnetic-mediated hyperthermia (MMH) . . . . . . . . . . . . . . . . 230
8.2.1 Working mechanism and brief introduction to MMH . . . . . . . . . . . . . . . . 230
8.2.2 Categories of MMH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
8.3 Research progress of MMH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
8.3.1 IIH by thermoseeds and magnetic stent hyperthermia . . . . . . . . . . . . . . . 234
8.3.2 AEH for liver cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
8.3.3 Magnetic hyperthermia by MNPs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237
8.4 Clinical applications of MMH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
8.4.1 Clinical trials of MMH by thermoseeds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241
8.4.2 Clinical trials of MSH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .242
8.4.3 Clinical Trials of MNH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243
8.4.4 Clinical trials of AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244
8.5 Multifunctional magnetic devices for cancer multimodality treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
8.5.1 Multifunctional magnetic device for thermoradiotherapy . . . . . . . . . . . . . 245
8.5.2 Multifunctional magnetic devices for thermochemotherapy . . . . . . . . . . . 246
8.6 Conclusions and remarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
Chapter 9 Magnetic Nanoparticle-based Cancer Therapy . . . . . . . . . . . . 261
9.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
9.2 MNPs-based cancer therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
9.2.1 Magnetic hyperthermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
9.2.2 Magnetic speci¯c targeting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .268
9.2.3 Magnetically controlled drug delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
9.2.4 Magnetofection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
9.2.5 Magnetic switches for controlling cell fate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
9.2.6 Recently developed therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
9.3 Conclusions and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
Chapter 10 Composite Magnetic Nanoparticles: Synthesis and Cancer-related Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
10.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291
10.2 Controlled synthesis of composite nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
10.2.1 Dumbbell-like nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
10.2.2 Core@shell nanoparticles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295
10.2.3 Core/satellite- or °ower-like NPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
10.3 Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .299
10.4 Summary and perspective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
Chapter 11 Formation of Multifunctional Fe3O4/Au Composite Nanoparticles for Dual-mode MR/CT Imaging Applications . . . . . 307
11.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .307
11.2 Synthesis or formation of Fe3O4/Au CNPs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309
11.2.1 \Dumbbell-like" structured CNPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
11.2.2 \Core/shell" structured CNPs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310
11.3 Dual-mode MR/CT imaging applications of Fe3O4/Au CNPs . . . . . . . . 314
11.4 Concluding remarks and outlooks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
Biocompatibility
Chapter 12 Using Magnetic Nanoparticles to Manipulate Biological Objects. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .327
12.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327
12.2 Protein separation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
12.3 Magnetofection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
12.4 Manipulation of cellular organelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
12.5 Separation and detection of bacteria and virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
12.6 Manipulation of cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
12.7 Manipulation of organs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
12.8 Magnetic micro-/nanorobots to interact with multi- scale biological objects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
Chapter 13 Toxicity of Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles: Research Strategies and Implications for Nanomedicine . . 352
13.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353
13.2 Mechanism of toxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
13.3 In vitro cytotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
13.4 In vivo toxicity of SPIONs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .359
13.5 Blood compatibility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
13.6 Biodistribution and elimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
13.7 In silico assays for nanotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
13.8 Surface engineering for SPIONs-based nanomedicine . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
13.9 Conclusions and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
Perspective. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379
